Vincenzo Cuomo
ANNALI DI IGIENE
Medicina preventiva e di comunità
GILZ (Glucocorticoid-Induced Leucine Zipper), un mediatore dell’azione antinfiammatoria ed immunosoppressiva dei glucocorticoidi
C. Riccardi
Riassunto:
I glucocorticoidi (GC) sono ampiamente usati nella terapia delle malattie infiammatorie ed autoimmunitarie. I loro effetti sono il risultato di numerosi meccanismi genomici e non genomici inclusa la regolazione della trascrizione genica. Infatti, i GC regolano la trascrizione di numerosi geni attraverso l’interazione con il loro recettore (GR). L’induzione e/o l’inibizione dell’espressione genica sono responsabili degli effetti terapeutici dei GC così come degli effetti collaterali che possono rappresentare un limite per il loro uso terapeutico. L’analisi dei meccanismi molecolari alla base degli effetti terapeutici e degli effetti collaterali dei GC è molto importante e richiede ulteriori approfondite ricerche. In particolare, un tema importante è riuscire a capire come un singolo gene può essere legato ad uno specifico effetto indotto dai GC. Noi abbiamo identificato GILZ (Glucocorticoid-Induced Leucine Zipper), un gene rapidamente attivato dal desametasone, nel contesto di uno studio il cui scopo era quello di identificare gene attivati dal trattamento con GC. La prima osservazione indicante che GILZ gioca un ruolo nell’immunomodulazione indotta da GC viene dall’osservazione che l’aumento di espressione di GILZ nei linfociti T li protegge dall’apoptosi indotta dalla stimolazione del TCR. Abbiamo poi trovato che GILZ inibisce NF-kB. Questa osservazione, insieme all’osservazione della interazione di GILZ anche con AP-1, Ras e Raf-1, è stata confermata da molti altri laboratori e spiega in parte alcune delle azioni dei GC. In accordo con questi dati, l’inibizione dell’espressione di GILZ contrasta la capacità antiproliferativa dei GC e la loro capacità di inibire l’espressione della COX-2. Tutte queste osservazioni suggeriscono che GILZ è un importante mediatore degli effetti antinfiammatori ed immunosoppressivi dei GC.
Abstract:
Glucocorticoids (GCs) are widely used in therapy as anti-inflammatory and immunosuppressive drugs. Their effects are the result of a number of genomic and non-genomic mechanisms including regulation of gene transcription. In fact, GCs through interaction with the glucocorticoid receptor (GR) regulate transcription of a number of target genes. Induction and/or inhibition of gene expression are responsible for the therapeutic effects of GC as well of unwanted side effects that can limit their therapeutic use. Dissecting the molecular mechanisms responsible for beneficial and/or detrimental actions of GC is an important challenge in basic research. In particular, a critical issue is to establish how a single gene might eventually be linked to a specific GC induced effect.
We identified GILZ (Glucocorticoid-Induced Leucine Zipper), a gene rapidly activated by dexamethasone, during studies aimed at characterizing gene(s) activated by GCs. The first experimental evidence indicating GILZ as a player in the GC-induced immunomodulation comes from observation that GILZ up regulation in T lymphocytes inhibits anti- CD3-induced activation/proliferation and apoptotic cell death. We then found that GILZ interacts with and inhibits NF-κB. Subsequently, this observation has been confirmed in many other laboratories and other GILZ targets have been identified, including AP-1, Raf-1, and Ras, all involved in GC effects. Notably, GILZ inhibition by silencing counters the anti-proliferative activity of dexamethasone and reduces GC mediated inhibition of COX-2 expression. All these effects suggest GILZ as a mediator of the anti-inflammatory/immunosuppressive activity of GCs.
ANNALI DI IGIENE, volume 22, suppl. 1 al n. 1, 2010